Животные модели СДВГ: крысы SHR и мыши без переносчика дофамина

Животная модель воспроизводит не диагноз, а отдельные измеримые признаки: гиперактивность, импульсивный выбор, невнимательность в задачах. Две главные модели устроены противоположно — линия SHR отобрана по внешнему сходству, мыши без переносчика дофамина получены выключением конкретного гена.

Разбираем, зачем СДВГ моделируют на животных, по каким трём критериям оценивают модель, как устроены линия SHR и мыши с выключенным переносчиком дофамина, в чём их слабые места и что из полученного на них перенеслось на человека.

Содержание

• Зачем СДВГ вообще моделируют на животных
• Три требования к любой модели
• Крысы SHR: самая распространённая и самая спорная
• Мыши без переносчика дофамина: чистый эксперимент с неожиданным результатом
• Другие модели и почему их много
• Где модель ломается
• Что модели всё-таки дали
• Что происходит с моделью, когда гипотеза меняется
• Как читать новость «на крысах доказали»
• Итог
• Коротко: главное
• Частые вопросы
• Источники

Зачем СДВГ вообще моделируют на животных

Гипотезу о механизме нельзя проверить на человеке. Нельзя выключить ген, нельзя измерить дофамин в синапсе живого ребёнка, нельзя дать десять экспериментальных веществ подряд и посмотреть, какое сработает.

Животная модель — способ обойти это ограничение. На ней проверяют, что происходит с поведением, если сломать конкретное звено, и как на это влияет вещество. Практически вся доклиническая разработка препаратов проходит через такой этап.

Но «модель СДВГ» — выражение, к которому нужна оговорка. У животного нет диагноза: диагноз ставится по критериям классификации, требует жалоб, нарушения функционирования в разных сферах и раннего начала. Крыса не опаздывает на работу и не забывает оплатить квартиру. Модель воспроизводит отдельные измеримые признаки — гиперактивность, импульсивный выбор, невнимательность в задачах, — а не состояние целиком.

Три требования к любой модели

Оценивают модели по трём критериям, и это не формальность: от того, каким из них модель соответствует, зависит, на какой вопрос она может ответить.

Внешнее сходство. Животное ведёт себя похоже: больше двигается, хуже удерживает задачу, чаще выбирает мелкую немедленную награду вместо крупной отсроченной.

Сходство по механизму. У модели сломано то же звено, что предполагается у человека: дофаминовая передача, работа префронтальных контуров, определённые гены.

Предсказательная сила. Вещества, которые помогают человеку, работают и на модели, а те, что не помогают, не работают. Это самый практичный критерий и самый требовательный.

Крысы SHR: самая распространённая и самая спорная

Спонтанно гипертензивная крыса — линия, выведенная как модель артериальной гипертензии. В исследованиях СДВГ она оказалась почти случайно: заметили, что эти животные заметно активнее, хуже удерживают внимание в задачах и чаще выбирают немедленную награду.

По внешнему сходству линия подходит хорошо. Дальше начинаются вопросы.

Первый — гипертензия. Линия выведена под сердечно-сосудистый признак, и поведенческие особенности идут в комплекте с высоким давлением, которого при СДВГ у человека нет. Отделить одно от другого внутри линии невозможно.

Второй — контрольная группа. Стандартный контроль для этой линии — крысы Wistar-Kyoto, её родительский сток. Проблема в том, что эта линия сама по себе поведенчески необычна: её используют и как модель депрессивноподобного поведения. Сравнение с ней завышает различия, и часть литературы построена на этом сравнении.

Третий — расхождение подлиний. Животных одной линии разводят в разных питомниках десятилетиями, и подлинии успели разойтись по поведению. Работы, выполненные на формально одной линии в разных лабораториях, дают несовпадающие результаты.

Мыши без переносчика дофамина: чистый эксперимент с неожиданным результатом

Вторая знаменитая модель устроена принципиально иначе. Здесь не выбирали линию по поведению — здесь выключили конкретный ген.

В 1996 году в Nature вышла работа, описавшая мышей без гена переносчика дофамина. Переносчик — белок, который убирает дофамин из синаптической щели обратно в нейрон; именно на него действуют стимуляторы. Без него дофамин задерживается в щели дольше.

Результат оказался двойным. Животные были выражено гиперактивны — это ожидалось. Но они же оказались безразличны к кокаину и амфетамину, которые у обычных мышей резко усиливают активность. Мишень отсутствовала, и вещество не срабатывало.

Что это дало содержательно. Работа прямо показала, что переносчик дофамина — ключевая мишень стимуляторов, и подтвердила роль дофаминовой передачи в регуляции двигательной активности. Как устроена эта система у человека — в материале роль дофамина и норадреналина.

Чего это не дало. У людей с СДВГ переносчик дофамина не отсутствует — есть различия в его плотности и в вариантах гена, но не нокаут. Модель с полностью выключенным геном описывает крайний случай, которого в человеческой популяции нет. Про генетическую сторону — в материале ген DRD4-7R и генетика СДВГ.

Другие модели и почему их много

Кроме двух главных используют ещё несколько групп.

Генетически изменённые линии с другими мишенями: рецепторы дофамина, гены нейрональной адгезии, гены циркадных ритмов.

Модели с воздействием в раннем развитии: пренатальный никотин, гипоксия, воздействие свинца. Они интересны тем, что воспроизводят не генетическую, а средовую часть причин.

Линии, выведенные по поведению: животных отбирали по признаку низкой выносливости внимания в задачах.

Само количество моделей — уже результат. Оно означает, что ни одна не считается достаточной: каждая воспроизводит свой кусок, и выводы приходится собирать из нескольких источников.

Где модель ломается

Обзоры этой области сходятся на нескольких ограничениях, и они не технические.

Невнимательность у животного измеряется иначе. У человека это неспособность удержать неинтересную, но нужную задачу, где значимость задаёт социальный контекст. У крысы значимость задаёт экспериментатор через награду. Это разные конструкты, называемые одним словом.

Импульсивность распадается на разные явления. Импульсивный выбор — предпочтение мелкой немедленной награды. Импульсивное действие — неспособность затормозить начатое движение. У человека они тоже различаются, но соответствие между животными и человеческими вариантами установлено плохо.

Эффект стимуляторов у здоровых животных тоже есть. Их вводят и обычным крысам, и показатели улучшаются. Значит, улучшение на модели само по себе не доказывает, что модель воспроизводит именно СДВГ.

Половая принадлежность животных. Значительная часть работ выполнена на самцах, а у человека картина у женщин отличается — и это одна из причин, по которой переносимость выводов ограничена.

Что модели всё-таки дали

Список короче, чем кажется по объёму литературы, но он не пустой.

Мишень стимуляторов установлена именно так. Нокаут по переносчику дофамина — прямое доказательство того, на что действуют эти вещества.

Проверка новых молекул до человека. Прежде чем вещество дойдёт до клинического исследования, оно проходит доклинический этап, и без животных этот этап невозможен.

Разделение поведенческих конструктов. Именно на животных показано, что импульсивный выбор и импульсивное действие — разные механизмы с разной нейрохимией.

Проверка средовых гипотез. Влияние пренатального воздействия свинца или никотина проверяется экспериментально только так; у человека остаётся наблюдение. Смежная линия разобрана в материале экология и СДВГ.

Что происходит с моделью, когда гипотеза меняется

История этой области показывает вещь, которая обычно остаётся за кадром: модель не нейтральна к теории. Она создаётся под гипотезу и незаметно её закрепляет.

Когда доминировала дофаминовая гипотеза, отбор шёл по дофаминовым мишеням, и модели строились вокруг них. Стоило вниманию сместиться к норадренергической системе и к исполнительным функциям, как выяснилось, что имеющиеся линии плохо приспособлены к новым вопросам: задачи, которыми измеряют рабочую память и переключение, для грызунов разработаны хуже, а сопоставимость с человеческими пробами ниже.

Отсюда медленное движение области в две стороны. Первая — новые поведенческие пробы, ближе воспроизводящие человеческие задачи: с отсрочкой, с конкурирующими стимулами, с необходимостью удерживать правило. Вторая — отказ от попытки смоделировать «СДВГ целиком» в пользу моделирования отдельных признаков, которые встречаются и при других состояниях.

Второй подход выглядит скромнее, но у него есть практическое преимущество: он не требует, чтобы животное было «моделью диагноза», и снимает главное возражение к области. Проверяется механизм импульсивного выбора — и результат применим ко всем состояниям, где этот механизм задействован, независимо от того, как называется диагноз у человека.

Как читать новость «на крысах доказали»

Такие заголовки появляются регулярно, и по ним стоит задавать четыре вопроса.

Какая модель. Линия, выведенная под другое заболевание, генетический нокаут и средовое воздействие — три разных уровня переносимости выводов.

Что измеряли. Поведение в задаче, биохимический показатель или изменение в ткани — это разные по силе результаты.

С чем сравнивали. Если контроль — линия, сама по себе поведенчески необычная, величина различий может быть завышена.

Что из этого следует для человека. Обычно — гипотеза, требующая проверки, а не готовый вывод. Как устроены уровни доказательности — в материале метаанализ и уровни доказательности.

Практическая сторона того, что из доказанного действительно применяется в лечении, изложена в книге серии «Медикаментозная терапия СДВГ: честный разговор».

Итог

Животные модели СДВГ — инструмент для проверки механизмов и веществ, а не доказательство того, что СДВГ «есть у крыс». Две главные из них устроены противоположно: одна выбрана по внешнему сходству и тянет за собой чужой признак, вторая построена на выключении конкретного гена и описывает крайность, которой у людей не бывает.

Ни одна не воспроизводит состояние целиком, и это не недоработка. Диагноз СДВГ описывает человека в социальном контексте — с работой, школой, отношениями и требованиями, — и такого контекста у лабораторного животного нет по определению.

Для читателя, который встречает такие исследования в новостях, из этого следует одно практическое правило. Работа на животных отвечает на вопрос «может ли этот механизм в принципе давать такой эффект». Она не отвечает на вопросы «есть ли это у меня» и «поможет ли мне это». Между первым вопросом и вторым лежит вся клиническая разработка, и большинство находок до неё не доходит.

Это не обесценивает область. Без животных моделей не было бы известно, на что действуют стимуляторы, и не было бы способа проверять новые вещества до того, как их дадут человеку. Просто ценность этих работ лежит внутри исследовательского процесса, а не на пути от новости к решению читателя.

Коротко: главное

• У животного нет диагноза: модель воспроизводит отдельные признаки, а не состояние целиком.
• Модели оценивают по внешнему сходству, сходству механизма и предсказательной силе.
• Линия SHR выведена как модель артериальной гипертензии, а к СДВГ пришла по поведению.
• Её стандартный контроль — линия Wistar-Kyoto, сама по себе поведенчески необычная.
• Подлинии SHR из разных питомников разошлись по поведению, и результаты работ не совпадают.
• Мыши без гена переносчика дофамина гиперактивны и безразличны к кокаину и амфетамину.
• Эта работа прямо показала, что переносчик дофамина — мишень стимуляторов.
• У людей с СДВГ переносчик не отсутствует: различаются плотность и варианты гена.
• Стимуляторы улучшают показатели и у обычных животных, поэтому эффект сам по себе ничего не доказывает.

Частые вопросы

Источники

• Giros B et al. Hyperlocomotion and indifference to cocaine and amphetamine in mice lacking the dopamine transporter. Nature, 1996;379(6566):606-12 — мыши без переносчика дофамина: гиперлокомоция и безразличие к стимуляторам
• Regan SL et al. Review of rodent models of attention deficit hyperactivity disorder. Neurosci Biobehav Rev, 2022;132:621-637 — обзор грызуновых моделей СДВГ
• Stanford SC Animal Models of ADHD?. Curr Top Behav Neurosci, 2022;57:363-393 — критический разбор соответствия моделей критериям валидности
• Kantak KM Rodent models of attention-deficit hyperactivity disorder: An updated framework for model validation and therapeutic drug discovery. Pharmacol Biochem Behav, 2022;216:173378 — рамка валидации моделей и поиска препаратов
• Faraone SV et al. The World Federation of ADHD International Consensus Statement: 208 Evidence-based conclusions about the disorder. Neurosci Biobehav Rev, 2021;128:789-818 — консенсус: диагноз клинический

Материал носит справочный характер и не заменяет консультацию врача. Решения о диагностике и лечении принимаются очно и индивидуально.

Автор-редактор: Григорий Зиневич