Нейровоспаление и иммунная гипотеза СДВГ: что известно на сегодня

Иммунная гипотеза СДВГ опирается на три воспроизводимые линии данных, но причинной связь не установлена: значительная часть находок может объясняться общей генетикой матери и ребёнка. Диагностического маркера нет, вмешательства с доказанным эффектом тоже.

Разбираем, как формулируется иммунная гипотеза, какие цифры дают исследования аутоиммунных болезней матери, цитокинов и воспалительной среды беременности, в чём состоит главное возражение к ним и что превратило бы гипотезу в знание.

Содержание

• В чём состоит гипотеза
• Линия первая: аутоиммунные заболевания матери
• Линия вторая: цитокины и микроглия
• Линия третья: воспалительная среда беременности
• Возражение, которое всё меняет
• Почему это возражение не хоронит гипотезу
• Чего у гипотезы пока нет
• Что превратило бы гипотезу в знание
• Что из этого следует читателю сегодня
• Итог по состоянию на сегодня
• Коротко: главное
• Частые вопросы
• Источники

В чём состоит гипотеза

Иммунная гипотеза СДВГ утверждает не то, что у людей с диагнозом «воспалён мозг». Она формулируется осторожнее: иммунные процессы — в развитии плода, в раннем детстве или на протяжении жизни — участвуют в формировании тех нервных контуров, работа которых при СДВГ нарушена.

Разница между этими двумя формулировками существенная. Первая — про состояние, которое можно найти и вылечить. Вторая — про механизм происхождения, из которого не следует ни анализ, ни курс.

За гипотезой стоит несколько независимых линий данных, и разбирать их лучше по отдельности: они разной силы и говорят о разном.

Линия первая: аутоиммунные заболевания матери

Самая крупная работа этого направления вышла в JAMA Pediatrics в 2021 году. Австралийская когорта: 12 610 детей, рождённых от матерей с аутоиммунным заболеванием, сопоставлены методом подбора по индексу склонности с 50 440 детьми без такого воздействия — всего 63 050 участников.

Результат: любое аутоиммунное заболевание матери связано с более высокой частотой СДВГ у ребёнка, отношение рисков 1,30 при доверительном интервале от 1,15 до 1,46. По отдельным болезням картина неоднородна. Сахарный диабет первого типа дал отношение рисков 2,23 (от 1,66 до 3,00), псориаз — 1,66 (от 1,02 до 2,70), ревматическая лихорадка или кардит — 1,75 (от 1,06 до 2,89).

Авторы дополнили когорту метаанализом пяти работ, и в объединённых данных величины оказались скромнее: любое аутоиммунное заболевание 1,20, диабет первого типа 1,53, гипертиреоз 1,15, псориаз 1,31.

Сами авторы предлагают два объяснения и не выбирают между ними: общая генетическая уязвимость к аутоиммунным заболеваниям и к СДВГ либо роль материнской иммунной активации в развитии нервной системы плода. Для различения нужны исследования, измеряющие активность болезни, её модификаторы и приём лекарств.

Линия вторая: цитокины и микроглия

Вторая группа данных касается самих сигнальных молекул воспаления.

Работа на детях с контролируемой эпилепсией показала, что у тех, у кого есть ещё и СДВГ, уровни интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли альфа выше, чем у тех, у кого его нет. Это удобная модель: заболевание одно, различие в наличии второго диагноза.

Обзор 2023 года собирает эту линию целиком. В неё входят изменённый иммунный ответ, полиморфизмы генов, участвующих в воспалении, повышенная встречаемость СДВГ вместе с аутоиммунными и воспалительными заболеваниями и пренатальное воздействие воспаления. Механизм, который обсуждается для всех этих находок сразу, — микроглия: собственные иммунные клетки мозга, которые не только реагируют на повреждение, но и участвуют в нормальном развитии, подрезая лишние синапсы.

Оговорка к этой линии обязательная. Микроглиальные механизмы изучены в основном на животных и в посмертных тканях. Измерить активность микроглии у живого человека с СДВГ и связать её с симптомами — задача, которая пока не решена.

Линия третья: воспалительная среда беременности

Сюда относят состояния, которые сами по себе сопровождаются системным воспалением: ожирение до беременности, гипертензивные расстройства, преэклампсия, инфекции. Зонтичный обзор Lancet Psychiatry 2020 года относит ожирение матери до беременности (отношение шансов 1,63), гипертензивные расстройства (1,29) и преэклампсию (1,28) к убедительным данным.

Как эта линия соотносится с воспалением у самого ребёнка и с атопией, разобрано отдельно — в материале воспаление и СДВГ.

Возражение, которое всё меняет

Здесь начинается самое интересное, и здесь же иммунная гипотеза встречает своё главное возражение.

В 2022 году в JAMA Psychiatry вышла работа на норвежской когорте матерей, отцов и детей: 14 539 матерей и 14 897 отцов с посчитанными полигенными оценками риска. Вопрос ставился так: связаны ли сами «факторы беременности» с генетической предрасположенностью родителя?

Ответ оказался положительным. Полигенная оценка риска СДВГ у матери была связана с астмой (отношение шансов 1,15), курением (1,26), индексом массы тела до беременности и набором веса за беременность. Иначе говоря, женщины с более высокой генетической предрасположенностью к СДВГ чаще имеют именно те характеристики беременности, которые потом обнаруживаются как «факторы риска» у ребёнка.

Вывод авторов сформулирован прямо: генетическая предрасположенность, передаваемая от матери ребёнку, может смешивать связи, которые прежде считали причинными, и будущим исследованиям необходимо учитывать генетическое смешение, чтобы давать беременным корректные рекомендации.

Это не опровергает иммунную гипотезу. Это показывает, что значительная часть наблюдаемых связей может объясняться наследованием, и отделить одно от другого корреляционным дизайном нельзя.

Почему это возражение не хоронит гипотезу

Соблазн после такой работы — объявить всю линию исследований артефактом. Это было бы такой же поспешностью, как объявить её доказанной.

Полигенное смешение объясняет часть связей, но не все. Оно плохо объясняет, почему сахарный диабет первого типа — заболевание с чёткой аутоиммунной природой и слабой генетической связью с СДВГ — даёт самое высокое отношение рисков в когорте. Оно ничего не говорит о разнице в уровнях цитокинов у детей с одним и тем же неврологическим заболеванием. И оно не отменяет данных о микроглии, полученных в экспериментах, где генетика фиксирована.

Правильный вывод осторожнее: величина эффекта, скорее всего, завышена в корреляционных работах, а часть связей исчезнет при строгом дизайне. Сколько именно останется — открытый вопрос, и ответ на него дадут ближайшие годы, когда накопятся когорты с генетическими данными обоих родителей.

Так уже происходило с другими факторами риска. Курение матери во время беременности десятилетиями считалось причиной; исследования на братьях и сёстрах показали, что значительная часть связи объясняется семейными факторами. Фактор при этом не исчез из списков — изменилась формулировка того, что он означает.

Чего у гипотезы пока нет

Три вещи, отсутствие которых определяет её текущий статус.

Нет диагностического маркера. Зонтичный обзор разбирал двадцать три периферических биомаркера; ни один не стал инструментом. Диагноз СДВГ остаётся клиническим — он ставится по критериям классификации на основании беседы, анкет и сведений от школы или работы.

Нет вмешательства с доказанным эффектом. Ни одно противовоспалительное воздействие не показало влияния на симптомы СДВГ в качественных исследованиях.

Нет установленной причинности. Есть воспроизводимые связи, есть правдоподобный механизм и есть серьёзное альтернативное объяснение через общую генетику.

Как читаются уровни доказательности и почему это не придирка — в материале метаанализ и уровни доказательности.

Что превратило бы гипотезу в знание

Список требований к таким исследованиям в общем известен.

Дизайн с контролем по родственникам. Сравнение братьев и сестёр или детей одних родителей отделяет семейный фон от самого воздействия. Именно такой дизайн переиграл историю с парацетамолом при беременности — разбор в материале парацетамол при беременности и СДВГ.

Менделевская рандомизация. Использование генетических вариантов как естественного эксперимента: она способна отличить причину от сопутствия там, где обычный дизайн бессилен.

Измерение активности заболевания, а не факта диагноза. Если материнская иммунная активация действительно работает, эффект должен зависеть от того, насколько болезнь была активна во время беременности, а не только от записи в карте.

Проспективное измерение цитокинов. Не однократный анализ у ребёнка с диагнозом, а показатели, собранные до появления симптомов.

Интервенционное исследование. Единственный способ доказать причинность — вмешаться в звено и посмотреть, изменится ли исход.

Что из этого следует читателю сегодня

Практическая часть короткая и не совпадает с тем, что обычно предлагают.

Иммунная гипотеза не даёт ни анализа, который стоит сдать, ни курса, который стоит пройти. Она объясняет, откуда состояние могло взяться на уровне популяции, и не отвечает на вопрос, что делать в понедельник.

Аутоиммунное заболевание у матери — не приговор ребёнку и не повод для обследования на СДВГ вне жалоб. Отношение рисков 1,3 означает прибавку к вероятности примерно на треть относительно небольшой базовой частоты.

Если жалобы на внимание есть, разбираться нужно обычным путём: диагноз ставит психиатр, а сопутствующие состояния — атопию, дефициты, нарушения сна — ведут профильные специалисты параллельно. Как устроена нейробиологическая картина СДВГ без гипотез и обещаний, изложено в книге серии «СДВГ и сон» применительно к самому уязвимому звену — режиму.

Смежная линия исследований про энергетику клетки разобрана в материале митохондриальная дисфункция при СДВГ; она устроена по той же схеме — правдоподобный механизм, предварительные данные, отсутствие клинического применения.

Итог по состоянию на сегодня

Иммунная гипотеза — рабочая исследовательская программа, а не установленный факт. У неё есть три независимые линии воспроизводимых данных, правдоподобный механизм через микроглию и одно серьёзное возражение: значительная часть связей может объясняться общей генетикой.

Из неё пока не следует ни одного клинического действия. Это нормальное состояние для области, которой около пятнадцати лет, и честный ответ здесь звучит как «проверяется», а не как «доказано» или «опровергнуто».

Коротко: главное

• Гипотеза говорит об участии иммунных процессов в развитии нервных контуров, а не о «воспалённом мозге».
• Аутоиммунное заболевание матери связано с СДВГ у ребёнка: отношение рисков 1,30 в когорте на 63 050 участников.
• Сахарный диабет первого типа у матери дал самое высокое отношение — 2,23 в когорте и 1,53 в метаанализе.
• У детей с эпилепсией и сопутствующим СДВГ уровни интерлейкина-6 и ФНО-альфа выше.
• Обсуждаемый механизм — микроглия, участвующая в подрезании синапсов при нормальном развитии.
• Норвежская работа показала: полигенный риск СДВГ у матери сам связан с астмой, курением и индексом массы тела.
• Отсюда следует, что часть «факторов беременности» может быть следствием наследования, а не причиной.
• Из двадцати трёх периферических биомаркеров ни один не стал диагностическим инструментом.
• Причинность способны показать дизайн с контролем по родственникам, менделевская рандомизация и вмешательство.

Частые вопросы

Источники

• Nielsen TC et al. Association of Maternal Autoimmune Disease With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Children. JAMA Pediatr, 2021;175(3):e205487 — когорта 63 050: аутоиммунные заболевания матери и СДВГ у ребёнка
• Havdahl A et al. Associations Between Pregnancy-Related Predisposing Factors for Offspring Neurodevelopmental Conditions and Parental Genetic Liability to Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, Autism, and Schizophrenia: The Norwegian Mother, Father and Child Cohort Study (MoBa). JAMA Psychiatry, 2022;79(8):799-810 — полигенный риск матери связан с факторами беременности — генетическое смешение
• Vázquez-González D et al. A Potential Role for Neuroinflammation in ADHD. Adv Exp Med Biol, 2023;1411:327-356 — обзор линий данных о нейровоспалении при СДВГ
• Elhady M et al. Role of inflammation in childhood epilepsy and ADHD comorbidity. Appl Neuropsychol Child, 2022;11(3):291-296 — ИЛ-6 и ФНО-альфа при сочетании эпилепсии и СДВГ
• Kim JH et al. Environmental risk factors, protective factors, and peripheral biomarkers for ADHD: an umbrella review. Lancet Psychiatry, 2020;7(11):955-970 — зонтичный обзор: ни один из 23 биомаркеров не стал диагностическим
• Faraone SV et al. The World Federation of ADHD International Consensus Statement: 208 Evidence-based conclusions about the disorder. Neurosci Biobehav Rev, 2021;128:789-818 — консенсус: диагноз клинический

Материал носит справочный характер и не заменяет консультацию врача. Решения о диагностике и лечении принимаются очно и индивидуально.

Автор-редактор: Григорий Зиневич