Гены СДВГ: что нашли полногеномные исследования

Первые варианты, надёжно связанные с СДВГ, нашли только в 2019 году, а к 2023-му их стало 27 — на объединённой выборке из 38 691 человека с диагнозом и 186 843 человек контроля. Найденные гены обогащены среди тех, что работают в раннем развитии мозга, но от 84 до 98 % влияющих на СДВГ вариантов делятся с другими психическими расстройствами — и именно поэтому набор локусов не превращается в тест для одного человека.

Разбираем, что означает наследуемость и какие две противоположные ошибки из неё выводят, почему до 2019 года не находили ничего надёжного, что показал метаанализ 2023 года и где работают найденные гены, что следует из доли вариантов, общих с другими расстройствами, как сюда встраиваются редкие варианты, при чём тут внимание, почему из этого не получается диагностический тест и что генетика уже меняет на практике.

Содержание

• Что значит «наследуемое» и что это не значит
• Двадцать лет поисков и первый результат в 2019 году
• 2023 год: двадцать семь локусов
• Восемьдесят четыре процента общего с другими расстройствами
• Редкие варианты: другой этаж той же истории
• При чём тут внимание
• Почему из этого не получается тест
• Что генетика уже меняет на практике
• Что дальше
• Коротко: главное
• Частые вопросы
• Источники

Что значит «наследуемое» и что это не значит

Слово «наследуемость» в разговорах про СДВГ работает как источник двух противоположных ошибок сразу.

Первая: раз наследуется — значит, есть ген, который можно найти и проверить. Вторая: раз конкретного гена нет — значит, генетика ни при чём и дело в воспитании.

Наследуемость — это оценка того, какая доля различий между людьми в популяции объясняется генетическими различиями. Она относится к группе, а не к человеку: высокая наследуемость не означает, что по генотипу отдельного человека можно что-то предсказать. Ровно так же она ничего не говорит о том, изменяемо состояние или нет: рост наследуется сильно, но зависит от питания.

СДВГ описывается как состояние с существенным генетическим вкладом, и встречается оно, по оценкам метаанализа полногеномных исследований 2019 года, примерно у 5 % детей и 2,5 % взрослых.

Двадцать лет поисков и первый результат в 2019 году

Точка отсчёта здесь важнее самих находок, потому что объясняет, почему всё, что было раньше, не работало.

До 2019 года связь искали у отдельных «генов-кандидатов» — тех, что казались правдоподобными по механизму, прежде всего связанных с дофаминовой системой. Метаанализ, опубликованный в Nature Genetics в 2019 году, начинается с констатации: общие генетические варианты вносят существенный вклад в предрасположенность к СДВГ, но ни один вариант не был надёжно с ней ассоциирован.

Та же работа этот пробел и закрыла. На выборке из 20 183 человек с диагнозом и 35 191 человека контрольной группы она выявила варианты, превысившие порог полногеномной значимости, в двенадцати независимых локусах. Ассоциации оказались обогащены в эволюционно консервативных участках генома, в генах, нетерпимых к потере функции, и вокруг регуляторных участков, активных в мозге.

Причина, по которой на это ушли десятилетия, арифметическая. Вклад каждого отдельного варианта настолько мал, что для его обнаружения нужны десятки тысяч участников. Маленькие исследования находили «связи», которые при проверке не воспроизводились, — и именно на них построены коммерческие панели, о которых речь в отдельном разборе генетического теста на СДВГ.

2023 год: двадцать семь локусов

Следующая работа той же группы увеличила выборку вчетверо и показала, где именно эти гены работают.

Метаанализ 2023 года включил 38 691 человека с СДВГ и 186 843 человека контроля и выявил 27 полногеномно значимых локусов, выделив 76 потенциальных генов риска.

Дальше начинается содержательная часть. Эти гены оказались обогащены среди генов, экспрессирующихся особенно в раннем развитии мозга — то есть речь идёт о том, как мозг закладывается, а не о поломке, случившейся позже. Генетический риск связан с несколькими типами нейронов, специфичных для мозга, и отдельно — с дофаминергическими нейронами среднего мозга.

Восемьдесят четыре процента общего с другими расстройствами

Находка, которая меняет представление о границах диагнозов сильнее, чем сами локусы.

В работе 2023 года оценили, какая доля влияющих на СДВГ вариантов делится с другими психическими расстройствами. Оценка, полученная двумерным гауссовым смешанным моделированием, — от 84 до 98 %.

Читается это буквально: генетика не разделяет психиатрические диагнозы на непересекающиеся ящики. Подавляющая часть вариантов, повышающих риск СДВГ, повышает и риск других состояний. Отсюда — высокая частота сочетаний, которую видят в кабинете: тревога, депрессия, расстройства обучения, зависимости рядом с СДВГ встречаются не случайно и не «в довесок».

Практический вывод из этого не про гены, а про приём: искать одну причину для всех трудностей — методологическая ошибка, и разделение состояний делается клинически, а не по анализу. Как это выглядит в кабинете и по каким вопросам врач разводит состояния, показано в материале про то, что спросят на приёме у психиатра.

Редкие варианты: другой этаж той же истории

Помимо частых вариантов, работа 2023 года посмотрела и на редкие, и результат сошёлся.

В данных экзомного секвенирования 17 896 человек обнаружилась повышенная нагрузка редких вариантов, укорачивающих белок, — и не где угодно, а в наборе генов, обогащённом вероятными причинными частыми вариантами. Ген SORCS3 оказался замешан и через частые, и через редкие варианты сразу.

Значение этого схождения методологическое. Когда два независимых типа данных указывают на один и тот же набор генов, вероятность того, что находка случайна, резко падает. Именно этого не хватало исследованиям генов-кандидатов.

При чём тут внимание

Отдельная линия той же работы связывает генетический риск не с диагнозом, а с конкретными функциями.

Риск по частым вариантам оказался связан с нарушением сложного познания: вербального рассуждения и ряда исполнительных функций, включая внимание.

Это ровно то, чего не хватало в популярных объяснениях. Гены не «вызывают невнимательность» напрямую — они влияют на то, как складываются системы, обеспечивающие сложные познавательные операции, а уже трудности в этих операциях выглядят снаружи как невнимательность и дезорганизация. Что именно происходит в мозге на уровне сетей, разобрано в материале про то, почему мозг при СДВГ работает иначе.

Почему из этого не получается тест

Вопрос, который возникает первым, и ответ на него не изменится с ростом выборок.

Причин три. Вклад каждого варианта мал, и даже сумма по всему набору объясняет ограниченную часть различий. Подавляющее большинство вариантов не специфично для СДВГ — те же 84–98 % общего с другими расстройствами. И самое главное: диагноз клинический, он ставится по анамнезу, критериям и сведениям минимум из двух сред, а генетический результат ни на один из этих вопросов не отвечает — ни один анализ и ни одно инструментальное исследование его не подтверждает.

Что генетика уже меняет на практике

Ответ не «ничего», но и не то, чего ждут.

Снимает вопрос вины. Данные о раннем развитии мозга и о полигенной природе состояния — прямой аргумент против объяснения через воспитание, характер или экраны.

Объясняет сочетания. Высокая доля общих вариантов делает коморбидность ожидаемой, а не странной, и меняет ожидания от приёма: врач ищет не одну причину, а картину.

Объясняет семейное накопление. Когда у ребёнка находят СДВГ, а родитель узнаёт в описании себя, это не совпадение и не внушение — и повод пройти оценку самому, о чём есть отдельный разбор диагноза СДВГ у ребёнка.

Задаёт направление поиска мишеней. Указание на дофаминергические нейроны среднего мозга и на гены раннего развития — материал для будущих работ, а не для сегодняшних назначений.

Чего генетика не меняет: она не отменяет средовых факторов, не назначает лечение и не заменяет разговор с врачом. Тем, кто хочет разобраться в биологии состояния без упрощений, адресована книга «СДВГ и нейробиология простым языком».

Что дальше

Направление развития понятно из самой динамики цифр.

Между 2019 и 2023 годом выборка выросла вчетверо, а число локусов — больше чем вдвое. Для полигенных признаков это ожидаемо: находки прибавляются по мере роста числа участников, и следующий шаг даст ещё больше локусов.

Практическую пользу от этого стоит ждать не в виде теста, а в виде понимания механизмов — какие клеточные типы и какие периоды развития задействованы, и что из этого можно менять. Это горизонт исследований, а не ближайших лет в кабинете, и любое предложение купить такой тест сегодня относится не к науке, а к рынку.

Коротко: главное

• Наследуемость — оценка для популяции, а не предсказание для отдельного человека.
• Высокая наследуемость не означает неизменяемости: рост наследуется сильно и зависит от питания.
• По оценкам метаанализа 2019 года, СДВГ встречается примерно у 5 % детей и 2,5 % взрослых.
• До 2019 года ни один вариант не был надёжно ассоциирован с СДВГ — так пишут сами авторы.
• Metaанализ 2019 года: 20 183 случая, 35 191 контроль, 12 полногеномно значимых локусов.
• Ассоциации обогащены в консервативных участках генома и вокруг активных в мозге регуляторных участков.
• Метаанализ 2023 года: 38 691 случай, 186 843 контроля, 27 локусов и 76 потенциальных генов риска.
• Эти гены обогащены среди экспрессирующихся особенно в раннем развитии мозга.
• Риск связан с несколькими типами нейронов и отдельно с дофаминергическими нейронами среднего мозга.
• От 84 до 98 % влияющих на СДВГ вариантов делятся с другими психическими расстройствами.
• В экзомах 17 896 человек нашли повышенную нагрузку редких укорачивающих белок вариантов.
• Ген SORCS3 оказался замешан и через частые, и через редкие варианты сразу.
• Генетический риск связан с нарушением вербального рассуждения и исполнительных функций, включая внимание.
• Диагноз остаётся клиническим: генетика не отвечает ни на один вопрос, из которых он складывается.
• Практическая польза сегодня — объяснение коморбидности и семейного накопления, а не тест.

Частые вопросы

Источники

• Demontis D et al. Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder. Nat Genet, 2019 — первые полногеномно значимые локусы: 20 183 случая, 35 191 контроль, 12 локусов
• Demontis D et al. Genome-wide analyses of ADHD identify 27 risk loci, refine the genetic architecture and implicate several cognitive domains. Nat Genet, 2023 — 27 локусов, 76 генов риска, 84–98 % вариантов общие с другими расстройствами
• Faraone SV et al. The World Federation of ADHD International Consensus Statement: 208 Evidence-based conclusions about the disorder. Neurosci Biobehav Rev, 2021;128:789-818 — международный консенсус: диагноз клинический, инструментального подтверждения нет

Материал носит справочный характер и не заменяет консультацию врача. Решения о диагностике и лечении принимаются очно и индивидуально.

Автор-редактор: Григорий Зиневич