Ген DRD4-7R и генетика СДВГ

Семиповторный вариант гена DRD4 повышает шансы диагноза СДВГ примерно в 1,33 раза — это слишком мало, чтобы что-то предсказать для конкретного человека. Наследуемость СДВГ при этом высокая, около 74 %, но складывается она из множества мелких вкладов, а не из одного главного гена.

Разбираем, что такое DRD4-7R, какие величины дали метаанализы, почему исследования расходятся между собой и что показали полногеномные работы, когда отдельные гены-кандидаты перестали давать новое.

Содержание

• Что такое DRD4 и что в нём считают повторами
• Что показали метаанализы
• Почему 1,33 — это очень мало
• Что нашли за DRD4, когда стали смотреть весь геном
• Где данные расходятся
• Что делать человеку, который сдал генетический тест
• Почему «ген авантюризма» — плохое название
• Коротко: главное
• Частые вопросы
• Источники

Что такое DRD4 и что в нём считают повторами

DRD4 — ген рецептора дофамина четвёртого типа, он лежит на одиннадцатой хромосоме. Рецептор этого типа работает там, где дофамин участвует в удержании внимания и оценке вознаграждения, — прежде всего в префронтальной коре.

Интересен не сам ген, а участок внутри него. В третьем экзоне DRD4 находится последовательность из 48 пар оснований, которая у разных людей повторяется разное число раз: от двух до одиннадцати. Такие участки называют VNTR — вариабельное число тандемных повторов. Больше всего распространены варианты с четырьмя и семью повторами; вариант с семью повторами и обозначают DRD4-7R.

Разница между вариантами не в том, что один рецептор «работает», а другой «нет». Длинный вариант кодирует рецептор с более длинной внутриклеточной петлёй, и в лабораторных условиях он слабее отвечает на дофамин. Отсюда и родилась гипотеза: если сигнал доходит хуже, системе нужно больше стимуляции, чтобы включиться, — и это должно быть заметно в поведении.

Гипотеза красивая, и именно поэтому вокруг неё выросла отдельная популярная мифология: 7R стали называть «геном авантюризма», «геном путешественников» и «геном первооткрывателей». Что с этим не так, видно по цифрам.

Что показали метаанализы

Ассоциацию DRD4-7R с СДВГ проверяли десятки раз, и результаты сводили как минимум дважды.

Метаанализ Дэвэя Ли и соавторов 2006 года собрал все опубликованные к тому моменту работы по трём генам дофаминовой системы в европейских и азиатских популяциях. Семиповторный вариант DRD4 повышал шансы диагноза: отношение шансов 1,34 при доверительном интервале от 1,23 до 1,45. Пятиповторный вариант дал 1,68, но на куда меньшем числе наблюдений и с широким интервалом. Четырёхповторный оказался скорее защитным — 0,90. Ген рецептора DRD5 дал сопоставимую с 7R величину. А вот ген переносчика дофамина DAT1, вокруг которого было не меньше ожиданий, значимой связи не показал вовсе.

Метаанализ Тейлора Смита 2010 года взял 27 работ и получил близкую величину — 1,33. Важнее оказалось не среднее, а разброс: исследования расходились между собой сильно и неслучайно, около половины разброса объяснялось различиями между самими работами, а не случайностью выборок.

Смит нашёл и содержательное объяснение части разброса. Связь была тем сильнее, чем больше в выборке было людей с комбинированным типом СДВГ, и тем слабее, чем больше было преимущественно невнимательного типа. То есть 7R, если он вообще при чём-то, связан скорее с двигательной стороной картины, чем с невнимательностью.

Почему 1,33 — это очень мало

Отношение шансов 1,33 звучит внушительно, пока не перевести его в людей.

Возьмём условную популяцию, где диагноз есть у пяти человек из ста. Если носитель 7R получает шансы в 1,33 раза выше, у носителей диагноз будет примерно у шести-семи человек из ста вместо пяти. Разница в одного-двух человек на сотню — не то, по чему можно что-то предсказать для конкретного ребёнка.

Второе соображение важнее первого. Семиповторный вариант широко распространён среди людей без всякого диагноза: он встречается в популяции достаточно часто, чтобы у подавляющего большинства его носителей никакого СДВГ не было. Обратное тоже верно — у большинства людей с диагнозом этого варианта нет. Тест, который так себя ведёт, не разделяет две группы, а слегка смещает средние.

Есть и третий слой. Частота самого аллеля резко различается между популяциями: в одних регионах мира он редок, в других обычен. Из-за этого при небрежном подборе контрольной группы можно получить «ассоциацию», которая на деле окажется различием в происхождении выборок, а не в диагнозе. Именно поэтому в метаанализе Ли частота аллеля в контроле объясняла заметную часть расхождений между работами.

Что нашли за DRD4, когда стали смотреть весь геном

Эпоха отдельных генов-кандидатов закончилась не потому, что кандидаты оказались неверными, а потому, что метод перестал давать новое. Проверка одного гена за раз на выборках в несколько сотен человек находит только эффекты крупные — а таких при СДВГ нет.

Обзор Стивена Фараоне и Хенрика Ларссона 2019 года подводит этому итог. Наследуемость СДВГ по семейным, близнецовым и приёмным исследованиям — около 74 %; это высокая цифра, и она держится десятилетиями. Но исследования сцепления показали: вклад каждого отдельного варианта ДНК должен быть очень маленьким. Примерно треть наследуемости приходится на полигенный компонент — множество распространённых вариантов, каждый из которых сдвигает риск чуть-чуть. Ещё часть дают редкие вставки и делеции участков ДНК.

Полногеномные исследования подтвердили это на практике. Работа Дитте Демонтис и соавторов 2019 года впервые нашла участки генома, чья связь с СДВГ выдержала поправку на множественность сравнений. К 2023 году в расширенной выборке таких участков стало 27, и они указали на биологические пути, а не на отдельные «гены СДВГ». Разбор этих работ — в материале гены СДВГ: что нашли полногеномные исследования.

Показательно, что DRD4 в списке лидеров полногеномных находок не оказался. Это не опровергает метаанализы: эффект величиной 1,33 полногеномный анализ просто не поднимет до порога значимости на доступных выборках. Но это ставит ген на своё место — он один из очень многих, а не первый среди них.

Где данные расходятся

Несогласие между исследованиями по DRD4 — не дефект отдельных работ, а свойство поля. Разойтись есть где.

Диагноз ставится по критериям и анамнезу, и выборки, собранные разными командами, различаются по составу. У Смита это видно прямо: доля комбинированного типа меняла величину эффекта.

Проверяемый признак тоже не один и тот же. Часть работ сравнивала диагноз с диагнозом, часть — количественные показатели внимания. Обзор Уссамы Кебира 2009 года, собравший исследования связи генов-кандидатов с нейропсихологическими показателями, отметил любопытную деталь: самым воспроизводимым результатом по DRD4 оказалась не сама невнимательность, а повышенная вариабельность времени реакции — то есть неровность работы, а не её средний уровень. При этом на задачах торможения носительство 7R не проявлялось.

Наконец, размеры выборок в кандидатной генетике были маленькими по нынешним меркам. Работа на двести человек, нашедшая эффект, публиковалась охотнее, чем работа на двести человек, не нашедшая ничего. Это смещает картину в сторону положительных результатов, и метаанализ такое смещение сглаживает лишь отчасти.

Что делать человеку, который сдал генетический тест

Коммерческие панели «предрасположенность к СДВГ» проверяют как раз такие варианты — DRD4, DAT1, COMT, иногда десяток других. Разбор того, что продают лаборатории и что из этого следует, есть в отдельном материале генетический тест на СДВГ.

Коротко: результат такого теста не подтверждает и не исключает диагноз. Наличие 7R не означает СДВГ, отсутствие — не означает, что его нет. Диагноз ставится по критериям и анамнезу, а не по пробирке, и это не осторожная формулировка, а прямое следствие цифр выше.

Что генетика при этом действительно объясняет — так это семейное накопление. Если у одного из родителей диагноз, вероятность у ребёнка заметно выше среднепопуляционной; подробнее об этом в материале передаётся ли СДВГ по наследству. Высокая наследуемость и отсутствие «главного гена» уживаются друг с другом: признак складывается из множества маленьких вкладов, и по отдельности они не читаются.

Отдельно стоит сказать про среду. Высокая наследуемость не означает, что среда не влияет; она означает лишь, что различия между людьми в данной выборке в основном объясняются генетическими различиями. Как окружение меняет работу генов, не меняя их последовательности, разобрано в материале про эпигенетические изменения от среды.

Тем, кто хочет разобраться в биологической стороне вопроса без упрощений и без пересказа маркетинговых брошюр, подойдёт книга серии «СДВГ и нейробиология простым языком»: она объясняет, как устроены дофаминовые пути и почему по одному рецептору нельзя судить о системе целиком. Смежные материалы — дофаминовые рецепторы D4 и D5 и роль дофамина и норадреналина.

Почему «ген авантюризма» — плохое название

Связь 7R с поиском новизны обсуждалась в исследовательской литературе не меньше, чем связь с СДВГ, и воспроизводилась примерно так же неровно. Но в популярном пересказе от этого остались только заголовки.

Проблема названия не в неточности, а в том, куда оно ведёт. «Ген авантюризма» звучит как объяснение характера: человек получает готовую историю о себе, которая ничего не предсказывает, ничему не помогает и при этом закрывает вопрос. Эволюционные гипотезы о том, зачем популяции такие варианты, обсуждаются всерьёз — разбор есть в материале зачем природе нужен СДВГ, — но это разговор про популяции за тысячи лет, а не про конкретного человека и его рабочую неделю.

Практический вывод из всей генетики СДВГ на сегодня короткий. Она объясняет, почему признак накапливается в семьях, и не даёт инструмента для диагностики. Пока полигенные оценки риска остаются исследовательским инструментом, решение о диагнозе принимается на приёме — по критериям, анамнезу и тому, как жалобы разворачивались во времени.

Коротко: главное

• DRD4-7R — вариант гена рецептора дофамина D4 с семью повторами участка в 48 пар оснований; рецептор с таким вариантом слабее отвечает на дофамин.
• Метаанализ Li 2006 дал отношение шансов 1,34 (95 % ДИ 1,23–1,45), метаанализ Smith 2010 — 1,33 (1,16–1,53).
• Ген переносчика дофамина DAT1, на который возлагали не меньше надежд, значимой связи с диагнозом не показал.
• Связь сильнее при комбинированном типе СДВГ и слабее при преимущественно невнимательном.
• Наследуемость СДВГ по близнецовым и приёмным исследованиям — около 74 %, но примерно треть её приходится на множество частых вариантов с малыми эффектами.
• Полногеномные исследования нашли 27 участков риска к 2023 году; DRD4 среди лидеров этого списка нет.
• Коммерческий генетический тест на СДВГ диагноз не подтверждает и не исключает: диагноз ставится по критериям и анамнезу.

Частые вопросы

Источники

• Faraone SV et al. Genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry, 2019 — наследуемость 74 %, треть — полигенный компонент из частых вариантов
• Li D et al. Meta-analysis shows significant association between dopamine system genes and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Hum Mol Genet, 2006;15(14):2276-84 — метаанализ генов дофаминовой системы: DRD4 7R OR 1,34, DAT1 без связи
• Smith TF Meta-analysis of the heterogeneity in association of DRD4 7-repeat allele and AD/HD: stronger association with AD/HD combined type. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 2010;153B(6):1189-99 — метаанализ 27 работ: OR 1,33, эффект сильнее при комбинированном типе
• Kebir O et al. Candidate genes and neuropsychological phenotypes in children with ADHD: review of association studies. J Psychiatry Neurosci, 2009;34(2):88-101 — обзор: у носителей 7R воспроизводится вариабельность времени реакции
• Demontis D et al. Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder. Nat Genet, 2019 — первые локусы полногеномной значимости при СДВГ
• Demontis D et al. Genome-wide analyses of ADHD identify 27 risk loci, refine the genetic architecture and implicate several cognitive domains. Nat Genet, 2023 — 27 локусов риска и уточнение генетической архитектуры

Материал носит справочный характер и не заменяет консультацию врача. Решения о диагностике и лечении принимаются очно и индивидуально.

Автор-редактор: Григорий Зиневич